TAD中的拓撲關聯(lián)結構域分析是怎樣的

TAD中的拓撲關聯(lián)結構域分析是怎樣的，相信很多沒有經(jīng)驗的人對此束手無策，為此本文總結了問題出現(xiàn)的原因和解決方法，通過這篇文章希望你能解決這個問題。

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利用更低分辨率的Hi-C基因組互作圖譜，科學家對染色質空間結構的了解不斷深入。主要介紹TAD這種結構，TAD全稱如下

Topologically Assocaited Domain

中文譯作拓撲關聯(lián)結構域，是一種首先在哺乳動物細胞中發(fā)現(xiàn)的染色質結構單元，對應的文章發(fā)表在nature上，文章標題如下

Topological Domains in Mammalian Genomes Identified by Analysis of Chromatin Interactions

pubmed的鏈接如下

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3356448/

將Hi-C基因組互作圖譜的分辨率提高到100kb以下，發(fā)現(xiàn)了互作圖譜中出現(xiàn)了一些self-interaction的區(qū)域，示意如下

基因組互作圖譜本質是一個對稱矩陣，對角線兩側的信息是相等的。上圖中只取了原始方陣中對角線一側的信息，所以看上去是一個大的三角形，三角形的底邊對應的是原始方陣中的對角線部分。

在上圖中，互作強度由弱到強，單元格的顏色由白色過渡到紅色?？梢钥吹剑诘走叧鲋貜统霈F(xiàn)了一些小的三角形區(qū)域，這些區(qū)域內(nèi)部幾乎全部是紅色，說明這些區(qū)域內(nèi)部的染色質片段間的互作頻率高，這樣的區(qū)域稱之為self-interaction區(qū)域，而相鄰的三角形區(qū)域間的互作頻率較低，如下圖所示

紅色三角形區(qū)域對應TAD內(nèi)部區(qū)域的互作信息，而黑色區(qū)域對應TAD之間的互作信息。呈現(xiàn)到三角形的互作圖譜上，對應的就是底邊上有很多紅色的小三角形，而三角形對應的互作區(qū)域則都為白色，科學家將這種重復出現(xiàn)的內(nèi)部互作頻率高，組間互作頻率低的domain定義為topologically assocaited domain, 簡稱TAD，對應下圖中的模型

A和B對應兩個TAD, 在TAD之間存在了一個邊界，稱之為TAD  doundary。為了準確地識別染色質中的TAD,定義了一種directionality index的統(tǒng)計量，簡稱DI，公式如下

將分辨率降低到40kb,對于每個40kb的bin來說，A代表這個bin與上游2MB區(qū)域的互作reads, B代表這個bin與下游2MB區(qū)域的互作reads,E代表A和B的均值，采用類似卡方檢驗統(tǒng)計量的算法?？占僭O是這個bin與上游和下游的互作頻率相同。如果與上下游的互作頻率一致，則DI的值趨近于0。如下圖所示

可以看到從TAD的開始到終止，DI的值會有一個從正值逐漸減小到0，然后變?yōu)樨撝?，在不斷減小的情況。在TAD邊界處，DI的值突然趨近于0，因為邊界處與上下游的互作頻率幾乎相同，根據(jù)DI的這一分布規(guī)律，再結合隱馬爾可夫模型，最終在小鼠胚胎干細胞中識別到了2200多個TAD區(qū)域，長度的平均值為880kb。

進一步分別對人和小鼠兩種不同細胞系中的TAD進行識別和分析，發(fā)現(xiàn)TAD在不同細胞或者組織中相對穩(wěn)定，在不同物種間也具有一定的保守性，結果如下圖所示

為了進一步探究TAD在染色質上的分布特征，科學家分析了TAD邊界內(nèi)各種mark的分布情況。首先是CTCF，結果如下所示

發(fā)現(xiàn)在TAD邊界處存在CTCF的富集，但并不是說所有的CTCF都集中出現(xiàn)在TAD邊界處，所以進一步由探究了其他mark，包括各種組蛋白修飾等的分布，結果如下

發(fā)現(xiàn)H3K4me3，H3K36me3, TSS， SINE重復元件等都有富集。進一步分析了基因的分布情況，結果如下

發(fā)現(xiàn)管家基因在TAD邊界處存在富集。

通過40kb分辨率的Hi-C互作圖譜，鑒定到了TAD這種在哺乳動物中存在的相對穩(wěn)定，且具有一定進化保守性的染色質結構單元。

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